目前关于研究锯齿状息肉的意义，以及流行、检测、诊断和治疗中的问题——医学新进展   作者：Christopher R. Lindholm; Joseph C. Anderson; Amitabh Srivastava， 编译：王莹/ 审校： 力刀 Curr Opin Gastroenterol.  2018;35(1):34 （原文链接https://www.medscape.com/viewarticle/905919_1）   （刀评：胃肠科医生和胃肠病理日常工作中最常见的问题，也是越来越引起人们重视的问题——其与人类第三大癌症杀手——直结肠癌——的发生、发展和预后有密切关系。而接受肠镜筛查及早发现并去除之，可以大大降低结肠直肠癌的发病率和死亡率！ 感谢实习医生小王的辛勤付出……） 1. 摘要：   综述研究目的：增生性息肉，曾经被认为没有恶性转化的危险，而现在被重新归类于锯齿状息肉之下。锯齿状息肉可以通过CpG岛甲基化表型(CIMP)的表观遗传途径进展到结直肠癌，该途径的特征是特定DNA区域的高甲基化，如MLH1等DNA错配修复基因的启动子区域。CpG岛甲基化表型通路与癌基因BRAF突变密切相关。锯齿状息肉有三种亚型——增生性息肉(HPs)、无蒂锯齿状息肉或腺瘤(SSPs/SSAs)和传统锯齿状腺瘤(TSAs)。传统锯齿状腺瘤伴有细胞异生，而增生性息肉和无蒂锯齿状息肉为非异生病变。目前，只有无蒂锯齿状息肉和传统锯齿状腺瘤被认为可进展为结直肠癌，而增生性息肉被认为是良性无潜在恶性转化风险。本文将回顾目前的研究证据，同时强调一些关于锯齿状息肉的问题。 2. 正文： 病理学上明确区分鉴别增生性息肉和无蒂锯齿状息肉是一大挑战但这又极为重要，因为无蒂锯齿状息肉有转化发展为结直肠癌的风险。其他的挑战包括其充分的检测和切除。一些锯齿状息肉的监测指南建议已做更改，为反映其潜在恶性转化风险，建议更为密切的监测，随访间隔时间应小于传统的10年标准。鉴于结直肠息肉在诊断和切除方面存在一定的困难，对内镜医生来说，了解如何发现、切除和随访极为重要。   历史观点：30到40年前，锯齿状息肉被认为是一种良性病变。然而，最新研究发现它们的分子病理学改变属于锯齿状通路的一部分，占20-30%结直肠癌发生病因。锯齿状病变，组织学上以锯齿状结肠腺窝为特征，可分为三类：增生性息肉、无蒂锯齿状腺瘤或息肉和传统锯齿状腺瘤。本文将讨论锯齿状病变的意义，其组织学和内镜表现的难点，研究中存在的挑战和治疗建议。   危险因素：吸烟为无蒂锯齿状息肉发生密切相关的危险因素。一项研究发现，与传统腺瘤相比，吸烟与无蒂锯齿状息肉的发生相关性更强。锯齿状病变也被证明与二型糖尿病、缺乏运动、低叶酸摄入、酒精和高脂肪摄入及食用红肉有关。最近的一项研究表明，由于总体锯齿状息肉和其亚型无蒂锯齿状息肉在白人群体较黑人群体更常见，因此可能存在种族差异。与传统腺瘤不同，锯齿状息肉与年龄、男性性别、家族史或纤维摄入量无关。阿司匹林已被证明可降低散发性结直肠癌和遗传性非息肉病综合症(Lynch syndrome)中结直肠癌，以及左、右半结肠息肉的风险。然而，关于通过锯齿状通路降低结直肠癌风险的数据尚少，阿司匹林对此通路是否有影响尚需进一步研究。   肿瘤发生的分子学机制：目前研究表明结直肠癌的发生通过三种不同的分子途径，包括染色体不稳定性(CIN)、微卫星不稳定性(MSI)和CpG岛甲基化表型(CIMP)。在传统腺瘤中观察到染色体不稳定性通路涉及肿瘤抑制基因(如APC和TP53)和癌基因(如KRAS)突变的逐渐累积。遗传性非息肉病综合症中微卫星不稳定性表现为DNA错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的遗传突变，与散发染色体不稳定性通路相比，患者年龄较小。最后，锯齿状病变引起的散发结直肠癌通过CpG岛甲基化表型的表观遗传途径进展，其特征是基因组中基因启动子过甲基化，包括肿瘤抑制基因和DNA错配修复基因，如p16、PTEN、E-cadherin和MLH1。CpG岛甲基化表型通路与癌基因BRAF突变密切相关。MLH1基因启动子在大约15%的结肠癌和大约4%的直肠癌中被发现过甲基化。因此，对于高微卫星不稳定性病变，应检测MLH1过甲基化和/或BRAF突变，以区分散发性CpG岛甲基化表型相关的高微卫星不稳定性肿瘤和遗传性非息肉病性综合症相关的高微卫星不稳定性结直肠癌。   锯齿状息肉病综合征：一种家族性疾病，具有较高的结直肠癌风险，目前其定义为: 1）在乙状结肠附近有20多个结肠锯齿状息肉； 2）乙状结肠近端至少有五个锯齿状息肉，其中两个直径大于10毫米或以上； 3）乙状结肠近端有锯齿状息肉的人，其一级亲属中有锯齿状息肉病综合征患者。   风险和进展：研究表明锯齿状息肉可发生恶性转化。多个病例报告显示原位锯齿状病变最终发展为恶性肿瘤。有报道即使小的无蒂锯齿状息肉也可有高度异生病变，并通过组织学观察到癌变。虽然锯齿状息肉可进展为恶性肿瘤，但其进展速度尚不清楚，个体差异较大。近期一项研究发现，锯齿状病灶大于10毫米的患者结直肠癌的中位发展时间为7.5年，与晚期腺瘤相似。另一项研究报告显示，在不同年龄组中，无蒂锯齿状息肉的患病率相似；然而，在年轻结直肠癌患者中BRAF基因突变率低，这表明随着年龄的增长，与锯齿状病变相关的结直肠癌风险可能有所增加。 虽然锯齿状息肉可进展为结直肠癌，但单个大型(≥1厘米)锯齿状息肉也可作为在其它位置并发的锯齿状结肠息肉的标记物，这就是所谓的场效应。经一项长期试验分析发现，长有大型锯齿状息肉的患者在远离此标记性息肉的其它结肠位置的锯齿状息肉发生癌变的风险更高。锯齿状息肉的患者也可能同时并发传统腺瘤，传统腺瘤也能发生恶性转化。而且，在锯齿状息肉的患者群体中传统腺瘤的发生率较无锯齿状息肉的患者群体要高。最近一项研究显示，63%的大型锯齿状息肉患者同时患有腺瘤，21%的患者同时患有进展期腺瘤。因此，患有大的锯齿状息肉或无蒂锯齿状息肉的个体可能会因进展期的传统腺瘤而面临癌变的风险。   疾病和发病率：  锯齿状息肉的统一特征是锯齿或锯齿状的病变腺窝上皮。增生性息肉的特点是相对笔直且形态相对正常的隐窝延伸至肌粘膜层，腺窝下半部分细胞粘蛋白减少或消失，锯齿在腺窝的上半部分更为明显。增生性息肉可进一步分为微泡增生性息肉、杯状细胞增生性息肉和黏液蛋白减少性增生性息肉，其临床意义尚不明确，暂不讨论。与增生性息肉相比，无蒂锯齿状息肉的特点是腺窝结构紊乱，基底部扩张，或呈“靴子”、“锚”形态或水平的隐窝。传统锯齿状腺瘤保留了增生性息肉和蒂锯齿状息肉相同的锯齿状腺窝结构，但细胞形态异常，核深染且分层，较易与无蒂锯齿状息肉和增生性息肉区分。相比之下，由于诊断标准缺乏标准化，增生性息肉和无蒂锯齿状息肉的区别仍然存在问题。   据对各种亚型分类确定之前进行的尸检研究表明，所有锯齿状病变的发病率为25-50%。最近一项研究发现，锯齿状病变的发病率约为20%，其中无蒂锯齿状息肉的发病率为7.4%。然而，由于在临床实践中，病理学家们对此类疾病的认识存在差异，区分无蒂锯齿状息肉和增生性息肉的标准不统一，这使得评估无蒂锯齿状息肉的真实发病率变得更加复杂。一项研究发现，一些病理学家从未将近端锯齿状病变识别为无蒂锯齿状息肉，报告的发病率从0到9.8%，差异很大。另有一项研究检查了三位胃肠病理学专家解释的增生性息肉，发现他们在区分增生性息肉和无蒂锯齿状息肉方面的一致性很低。值得注意的是，这三位病理学家各自使用了不同的公开标准来识别无蒂锯齿状息肉。这些研究都进一步强调了使用标准化语言和统一的诊断标准的重要性。距离将无蒂锯齿状息肉描述为一种独立病变已有十多年，但诊断标准不统一的问题在今天仍旧存在。   一些研究人员重新评估了先前确诊的增生性息肉，以识别这些“增生性息肉”的哪些特征将导致重新分类为无蒂锯齿状息肉。在一项研究中，两名病理学家在不知道息肉大小和位置的情况下，重新评估以前确诊的增生性息肉。他们发现，与左侧相比，右侧增生性息肉更容易被重新归类为无蒂锯齿状息肉。超过5毫米的增生性息肉约有20%被重新归类为无蒂锯齿状息肉。另一项研究也发现了类似的联系。这些作者还发现在伴有晚期腺瘤时，如小管绒毛状或高度分化不良，息肉被重新分类的比例增加。有趣的是，至少有一个被重分类的增生性息肉的存在增加了进一步同步重分类的几率，其比值比超过10倍，进一步表明结肠可能存在多个锯齿状息肉的场效应。这些研究的观察结果强烈提示无蒂锯齿状息肉大于5毫米的可能性更大且位于近端，或者病理学家更倾向于将近端大锯齿状病变诊断为无蒂锯齿状息肉而不是增生性息肉。

A. 增生性息肉（HP）；B. 阔底锯齿状息肉/腺瘤（SSP/A）；C. 传统肠锯齿状腺瘤（TSA）；4. 阔底锯齿状息肉/腺瘤伴高级别异生（SSP/A-HGD）

这对执业内镜医生意味着什么呢? 据报道，可重新归类为无蒂锯齿状息肉的增生性息肉比例在5.8 - 20.8%之间，内镜医生应认识到诊断存在显著差异。此外，有研究也发现，虽然近端位置是无蒂锯齿状息肉的重要预测因子，但相当一部分远端增生性息肉也被重新归类为无蒂锯齿状息肉。因此，无蒂锯齿状息肉可存在于结肠远端和近端，所以按位置区分是不准确的。   内窥镜检测： 内镜下对无蒂锯齿状息肉和增生性息肉的区分和病理描述一样具有挑战性。增生性息肉通常小于5毫米，位于结肠远端，与背景正常黏膜相比外观往往较苍白。虽然通常增生性息肉表面无肉眼可见血管，但有时会有细小的分支血管。无蒂锯齿状息肉虽然颜色相似，但通常见于结肠近端，表面粗糙不规则，边缘模糊。考虑到他们的右结肠倾向性，在那里，肠道准备可能较差，因此无蒂锯齿状息肉的检测会更加困难。一个可能有助于识别的特征是粘膜帽，其指在肠道冲洗后仍顽固地附着在粘膜上的粪便或碎片，提示内镜医生此处可能有无蒂锯齿状息肉。其他常见的无蒂锯齿状息肉特征包括相关的边缘碎片或气泡和圆顶状突起。 锯齿状息肉和息肉病(WASP)诊断标准已被制定，其目的是帮助根据不规则表面和边缘、云状外观和大凹陷来识别息肉。与无蒂锯齿状息肉相关的“O”型坑可能有助于区分增生性息肉，特别是在使用放大的彩色内镜下。研究发现Kudo pit II-O型与无蒂锯齿状息肉高度相关，也与CpG岛甲基化表型和BRAF突变高度相关。传统锯齿状腺瘤与其他锯齿状病变不同，其在内镜下更容易识别，因为它们具有外生性，且更倾向于发生在左侧结肠。   由于其内镜特征差别微小且微妙，内镜医生对锯齿状病变的检测与传统腺瘤相比存在差异也就不足为奇了。有研究报道指出，内镜医生们对腺瘤检出率(ADRs)的变化在2.8倍之类，而相同内镜医生们对近端锯齿状病变的检出率在1 - 18%之间。另一项研究发现，近端无蒂锯齿状息肉检出率相似，为6-22%。增生性息肉的检出率在7.7-31%之间。   鉴于这种检测上的差异和锯齿状病变的重要性，有人提出应建立类似腺瘤检出率的锯齿状病变检出率(SDR)基准，并已被批准为一种质量控制措施，以确保结肠镜筛查时能提高结直肠癌的检测概率。由于无蒂锯齿状息肉更可能位于近端，一些研究建议以近端锯齿状息肉检测率为基准。他们提出近端锯齿状检测基准为5%，与新罕布什尔州结肠镜检查登记处数据一致，总近端锯齿状病变检出率为8%，对应腺瘤检出率为25%。然而，由于不同的研究对锯齿状病变使用了不同的诊断标准，人们提出了确定锯齿状病变检出率的最佳指标是什么的问题。是否应仅考虑近端锯齿状病变或仅考虑临床上显著病变的所有无蒂锯齿状息肉来判定锯齿状病变检出率。 近端锯齿状病变检出率与临床显著锯齿状病变检出率(定义为大于或等于10毫米的锯齿状病变或大于或等于5毫米的近端病变)相关，计算简单，可作为合理的测量基准。然而，一些研究表明，近端锯齿状病变检出率与腺瘤检出率相关，这就提出了腺瘤检出率之外是否还需要锯齿状病变检出率的问题，特别是考虑到本地病理学家的诊断标准可变，这将影响无蒂锯齿状息肉诊断的频率。少数研究表明，有些内镜医生的腺瘤检出率足够，但达不到锯齿状病变检出率。因此，内镜医生们应先考虑锯齿状病变检出率是否足够，然后再使用腺瘤检出率，这样似乎更合理的。   鉴于腺瘤检出率的改善对预防结直肠癌有好处，我们有理由认为这可能也适用于锯齿状病变检出率，而增加腺瘤检出率的措施可能也会增加锯齿状病变检出率。内镜退出时间越长，锯齿状病变检出率越高。来自新罕布什尔州结肠镜检查登记处的数据显示，退出时间超过6分钟，最高达9分钟，每分钟的发现率为1.77。分次肠道准备后锯齿状病变检出率增加。但有趣的是，一项研究发现肠道准备的质量并未显示增加锯齿状病变检出率。假设粪便可能粘附在无蒂锯齿状息肉的粘膜帽上，较差的肠道准备可能导致需要进行更多的部位冲洗，以便发现锯齿状病变。   染色内窥镜和窄波段成像是有效的鉴别技术，能分别突显突出坑形态和粘膜帽。此外，逆行性近端结肠镜曾被认为是一种提高检出率的方法。尽管它被证明是安全的，但没有证据表明它会增加锯齿状病变检出率。放大的染色体内镜在突出凹坑形态方面也很有用，但由于其可用性有限，可能并不实用。

锯齿状病灶的切除尤其困难，因为它是扁平的微妙的病灶，边界模糊。有研究人员在护理研究中强调了这一点。他们发现与其他病变相比，无蒂锯齿状息肉更有可能切除不完全。在所有被分析的无蒂锯齿状息肉中，31%的无蒂锯齿状息肉未完全切除，而大于1厘米的无蒂锯齿状息肉其未完全切除率增加到50%。有趣的是，扁平和非扁平无蒂锯齿状息肉在不完全切除上没有区别。粘膜下注射联合高清结肠镜可突出病变边界以提高完全切除率。因此，建议将该技术用于较大的锯齿状病变，以帮助确保足够的病变切除。   锯齿状病变研究和治疗面临的挑战： 许多挑战使得研究锯齿状病变很困难，其中包括确定一个合适的测量结果。在筛查或监视结肠镜检查中，结直肠癌是一个罕见的结果。常规监测指南使用传统的高危腺瘤(HRAs)，比如大(≥1厘米)或多个(3或更多)腺瘤, 那些有绒毛样结构的和高度分化不良的(HGD)腺瘤作为结直肠癌风险评估的的代理指标。由于这些指标代表的生物途径不同，我们是应该测量无蒂锯齿状息肉患者的高危腺瘤风险，还是应该测量其他指标？根据NORCCAP临床试验对大锯齿状息肉长期风险的观察结果显示，使用大的锯齿状息肉或伴有细胞分化不良的无蒂锯齿状息肉作为监测结果指标是较为合理的。   另一个使锯齿状病变研究复杂化的因素是该类病变患者并发高危腺瘤的概率很高。这使得我们很难确定异质性高危腺瘤的风险是由高危腺瘤本身还是锯齿状息肉引起的。研究这一问题的难点主要在于能根据检查结果对个体进行亚分类的样本量不足，例如，大样本量的单纯型锯齿状息肉，包括大锯齿状息肉或无蒂锯齿状息肉而无并发的晚期腺瘤。最近一项基于大型人群NHCR数据库的研究发现，与人们预期的一样，高指数高危腺瘤个体患高危腺瘤的风险增加，而那些患有锯齿状息肉或无蒂锯齿状息肉的个体患异质性高危腺瘤的风险与那些按正常指数检查的个体相比没有增加。然而，那些有大锯齿状息肉的患者未来再次发生此类息肉的的风险大约增加了10倍。本研究还发现，无蒂锯齿状息肉并发高危腺瘤时，其异质性高危腺瘤发生风险比单纯性高危腺瘤增加4倍[比值16.04 vs 3.86]。因此，虽然锯齿状息肉可预测未来的大型锯齿状息肉，高危腺瘤也可以预测未来的高危腺瘤，但无蒂锯齿状息肉和高危腺瘤的组合更大大增加了高危腺瘤异质变性的风险。   对于锯齿状息肉患者，应在如何进行随访？鉴于缺乏足够的随访研究，目前的筛查和监测指南主要基于专家意见。单纯型锯齿状息肉患者的短期癌症风险似乎较低。然而，对于患有大型锯齿状息肉或伴有细胞分化不良的锯齿状息肉的患者，以及患有大型锯齿状息肉或无蒂锯齿状息肉并伴有高危腺瘤的患者，应采用间隔3~5 年的密切随访。但是同样的问题在另外的患者中仍然存在，例如，对于患有传统低风险或高风险腺瘤的成年人，以及患有多发锯齿状息肉但不符合锯齿状息肉病综合征标准的成年人，该如何进行随访。由于从锯齿状病变进展到结直肠癌的时间尚不清楚，因此需要更多的息肉切除术后观察研究来指导进一步的监测建议。也许筛选指南最终需要包括其他因素，例如利用患者基因分子谱(BRAF基因突变, CpG岛甲基化表型)以估计随访间隔时间。   结论： 综上所述，锯齿状病变在结肠镜检查中是一种常见的病变，其癌变的速度不确定。从内镜和组织学上鉴别无蒂锯齿状息肉和增生性息肉有时候相当困难。锯齿状病变的研究仍具挑战性，需要进一步研究。目前的指南反映了锯齿状病变恶性转化的可能性，尚需根据未来研究结果继续完善。